מבוא

בשנים האחרונות אנו עדים לפריצות דרך בתחום האפיון המולקולרי של ממאירויות, וכן בטיפול המותאם וממוקד לשינוים אלו. עם הכללת הבירור הגינומי לכל מטופל עם ממאירות גרורתית ממקור המעי הגס והחלחולת (mCRC) בסל התרופות, עולה הגילוי וגובר העניין בגידולים נושאי מוטציה BRAF V600E – ובהשפעות הפרוגנוסטיות והפרדיקטיביות מאפיון זה.

מוטציה זו מוכרת היטב מגידולים אחרים, למשל ב-40-60% ממקרי המלנומה ([1]) וכ-7% ממקרי ממאירויות ריאה מסוג תאים לא קטנים (NSCLC) ([2]). במלנומה, המוטציה לרוב מעידה על מחלה אגרסיבית יותר ופרוגנוזה נחותה, וב-NSCLC, הקשר לפרוגנוזה פחות מובהק ([3]); מאידך בשניהם, במרבית המקרים ישנה הקטנה מהירה של הגידול בעקבות טיפול במעכבי BRAF, ואף יותר בעיכוב משותף עם נוגדי MEK. טיפול זה בקו הראשון במלנומה הראה אחוזי תגובה של ORR 69% ו-PFS של 11 חודשים ([4]), נתונים דומים בסרטן ריאה עם OR 64% ו-PFS של 14.6 חודשים ([5]), ועדות גם לתגובות בקווים מתקדמים (3).

ב-10-15% ממקרי mCRC מתגלה מוטציה ב-BRAF, אשר מנבאת פרוגנוזה רעה יותר בהשוואה ל-wild-typeי([6]) ([7]) ([8]) ([9]). על פי הנחיות בינלאומיות, טיפול בקו הראשון מורכב ממשלב כימותרפי עם אפשרות לתוספת של נוגד VEGFי([10]) ([11]). הישרדות ממוצעת עם טיפול זה בקרב חולים עם מוטציה ב-BRAF נעה סביב 10-14 חודשים ([12]), לעומת למעלה מ-21 חודשים בקרב כלל חולי mCRCי([13]). לאחרונה הוצגו נתוני הישרדות משופרים עם הישרדות כוללת של 16.8 חודשים במחקר פרוספקטיבי פאזה שניה, FIRE 4.5 ([14]) תוך שימוש בפרוטוקול Folfoxiri bevacizumab, יחד עם ORR 51% ו-PFS  של 8.3 חודשים, מה שעשוי להוות אופציה לטיפול בקו הראשון עבור מטופלים במצב כללי ותפקודי טוב. בתת הסוג של BRAF mut עם עדות ל-MSI-H, מומלץ לטפל באימונוטרפיה בקו הראשון על פי Keynote-177י([15]).

שימוש במעכבי BRAF ב-BRAF mutant colorectal cancer

מעכבי BRAF כטיפול בודד ב-mCRC הינם בעלי יעילות מוגבלת, בשל הפעלת מערכת המשוב של קולטן ה-EGFR, לכן נדרשת פעילות נגד מספר מטרות במסלול ה-MAPK כדי להשיג חסימה אפקטיבית, כמו כן יש צורך עז בהוספת תרופות חדשות לארסנל הטיפולי.

המחקר הפרוספקטיבי פאזה שלישית BEACON, אשר בחן משלבים של מעכבי EGFR/BRAF/MEK מול טיפול כימותרפי, קבע סטנדרט טיפולי חדש של טיפול ביולוגי בקו שני ומעלה ([16]). באנליזה מאוחרת יותר, בשל יעילות דומה עם רעילות מוגברת, הטיפול המועדף נקבע encorafenib cetuximab ללא binimetinib.

תוצאות מחקר ה-ANCHOR הוצגו בכינוס ESMO GI האחרון. גויסו 90 מטופלים עם סרטן המעי הגס והחלחולת בשלב גרורתי, EGFR wt BRAF V600E mut, ללא טיפול קודם, למחקר פאזה שניה זה, אשר בחן טיפול משולש ב-EGFR/BRAF/MEK כאשר מטרת המחקר הראשונית הייתה ORR לפי הערכת החוקר. גיל חציון בקבוצת המחקר היה 65 שנים, עם שיעור גבוה יחסית של מבוגרים מעל גיל 75 (13%), כמו כן מעל שלושת רבע מהמטופלים אובחנו עם מחלה מתקדמת, או גרורות במספר רב של אתרים (כבד, לימפה, פריטונאום/אומנטום וריאה, בשיעור הולך ויורד) . בנוסף, ב-60% אתר הגידול הראשוני היה במעי הגס הימני וזמן ממוצע מאבחון עד תחילת טיפול היה 66 ימים. כמעט 20% מהמשתתפים במחקר טופלו בכימותרפיה בעבר כטיפול משלים אחרי ניתוח.

ה-ORR היה 47.8%, כאשר גבול התחתון של רווח הסמך עלה על 30% הנדרשים למובהקות סטטיסטית, עם DCR 88% ללא הבדלים משמעותיים באנליזה של תתי-קבוצות, וכן ה-PFS היה 5.8 חודשים ו-OS היה 17.2 חודשים, סה״כ ערכים דומים לאלו שהושגו עם כימותרפיה בקו הראשון. לאחר התקדמות בפרוטוקול המחקר, רוב המטופלים המשיכו לקויים מתקדמים של כימותרפיה, לרוב שילוב של אוקסליפלטין וחסם VEGF.

נצפו תופעות לוואי בדרגות שונות בקרב כמעט כל המטופלים במחקר, כאשר מחצית הוגדרו רציניות, ב-71% נדרשו להורדת מינון או השהייה של לפחות תרופה אחת, וב-3% תופעת הלוואי הובילה למוות. תופעות נפוצות כללו שלשול (67%), בחילה (45%), בעיות עוריות (40%) וכאלה בדרגה 3 או מעל כללו שינויים מעבדתיים, תופעות עוריות ובמערכת העיכול. תופעות חמורות כללו חסימת מעיים ואי ספיקת כליות.

לסיכום בדומה למחקר BEACON, מחקר ANCHOR מציג תוצאות חיוביות עם תגובה טובה אונקולוגית לטיפול שסה״כ נסבל. יש ציפייה לתוצאות מחקר BREAKWATER, מחקר פאזה שלישית לטיפול בקו הראשון של BRAF mut mCRC בעל שלוש זרועות עם וריאציות של cetuximab encorafenib עם או בלי כימותרפיה (FOLFOX/FOLFIRI +/- VEGF) כאשר PEP הוא PFS ו-SEP הוא OSי([17]).

מחקר וחידושים

נוף ביולוגי והתאמת מטופלים לטיפול: באנליזה רטרוספקטיבית של מחקר BEACON, מצאו קורלציה בין מאפיינים מולקולרים וביולוגיים לבין תתי סוגים של BRAF mut mCRC. עבור גידולים עם חתם BM1 ו-CMS4 אשר מתאפיינים בתגובה דלקתית ועליה בגנים EMT וירידה בגנים cell cycle, יתכן יתרון לטיפול משולש ביולוגי (חסמי EGFR, BRAF יחד עם תוספת חסם MET) לעומת טיפול בשתי תרופות ([18]).

ניבוי תגובה לטיפול: מחקר רטרוספקטיבי שכלל 65 מטופלים עם BRAF mt שזוהתה ב-ctDNA. ערך נמוך של variant allele frequency (VAF) היה קשור לעמידות נרכשת לטיפול נוגד EGFR, לעומת ערך גבוה של VAF, שהיה קשור לתגובה טובה לטיפול ממוקד ([19]).

השפעה של טיפול קודם: באנליזה רטרוספקטיבית לא מתוכננת של מחקר ה-BEACON, נבדקה ההשפעה ההישרדותית של טיפול קודם ב-bevacizumab, ולמרות שלא נצפה הבדל משמעותי בערכים, בהצגה בכנס ESMO GI הועלתה אפשרות לסיגנל להשפעה שלילית אחרי טיפול זה, עבור קבוצת המטופלים שקיבלו טיפול משולש עם חסימת EGFR, BRAF, MEKי([20]) ([21]).

נתיחות: מחקר פרוספקטיבי שארך שבע שנים וכלל 1,086 מטופלים, מצא הבדלים בנתיחות, המרה לנתיחות וניתוחים (Resectability, conversion and resections) לפי פרופיל מולקולרי, כאשר הנתונים הללו נחותים במטופלי BRAF mut , וכן גם ה-OS קצר יותר. אף על פי כן, בתוך קבוצת ה-BRAF mut עדיין נצפה ייתרון הישרדותי באלה שעברו ניתוחים לעומת קבוצת ״כימותרפיה בלבד״ ([22]).

מחקר נוסף רטרוספקטיבי במרכז בודד אישש תוצאות אלו עם הימצאות של השפעה חיובית על OS במטופלי BRAF mt שעברו כריתה של גרורות לעומת אלו שלא עברו כריתה ([23]).

יעילות כטיפול אחזקה: במחקר מטריה רנדומלי פאזה שניה בשם MODUL, לא נמצא יתרון לטיפול אחזקה ב-5-FU/ leucovorin cetuximab vemurafenib לעומת כימותרפיה זהה עם bevacizumabי([24]).

עמידות לטיפול: חוקרים ביצעו ריצוף גנומי ב-22 מטופלים עם BRAF mut mCRC לפני תחילת טיפול ביולוגי ובזמן התקדמות מחלה, וגילו שינויים נרכשים כגון met amplification, BRAF amplification, KRAS/NRAS mutation, MAP2K1, PIK3R1 mutations, בשכיחות יורדת ([25]). יש חשיבות באפיון מנגנוני העמידות הנרכשים אשר כיום מהווים גורם עיקרי לפגיעה בהצלחת טיפול מכוון לאורך זמן, ועשויים לשפוך אור על בחירות טיפוליות עתידיות.

לציין כי בימים אלו מתקיים מחקר שבוחן יעילות טיפול משולב ב-cetuximab ונוגד MET בשם tepotinib, במטופלי RAS/BRAF wild-type mCRC עם מוטצית העמידות MET amplification הנרכשת כתגובה לטיפול נוגד EGFR, גישה מקובלת בגידולי ריאה עם מוטציות זהות ([26]).

References:

[1] Hayward N.K., Wilmott J.S., Waddell N., Johansson P.A., Field M.A., Nones K., Patch A.-M., Kakavand H., Alexandrov L.B., Burke H., et al. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nat. Cell Biol. 2017;545:175–180. doi: 10.1038/nature22071.

[2] Cancer Genome Atlas Research Network Cancer Genome Atlas Research Network Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 2014;511:543-50. 10.1038/nature13385.

[3] Pisapia P, Pepe F, Iaccarino A, et al. BRAF: A Two-Faced Janus. Cells. 2020;9(12):2549. Published 2020 Nov 27.

[4] Long G.V., Weber J.S., Infante J.R., Kim K.B., Daud A., Gonzalez R., Sosman J.A., Hamid O., Schuchter L., Cebon J., et al. Overall Survival and Durable Responses in Patients with BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Receiving Dabrafenib Combined With Trametinib. J. Clin. Oncol. 2016;34:871–878.

[5] Planchard D., Smit E.F., Groen H.J.M., Mazieres J., Besse B., Helland Å., Giannone V., D’Amelio A.M., Jr., Zhang P., Mookerjee B., et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: An open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1307–1316.

6 De Roock W, Claes B, Bernasconi D, et al. Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis Lancet Oncol. 2010;11:753-62.

[7] Roth AD, Tejpar S, Delorenzi M, et al. Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol. 2010;28(3):466–474.

[8] Sorbye H, Dragomir A, Sundstrom M, et al. High BRAF Mutation Frequency and Marked Survival Differences in Subgroups According to KRAS/BRAF Mutation Status and Tumor Tissue Availability in a Prospective Population-Based Metastatic Colorectal Cancer Cohort. PLoS One. 2015;10:e0131046.

[9] Loupakis F, Ruzzo A, Cremolini C, et al. Br J Cancer. 2009;101:715-721

[10]. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol. 2014;25 (suppl 3): iii1–iii9

[11] NCCN Guidelines Version 2. 2021 Colon cancer. Available at NCCN.org.

[12] Van Cutsem E, Kohne C-H, Lang I, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status J Clin Oncol. 2011;29:2011.

[13] Tournigand, C.; André, T.; Achille, E.; Lledo, G.; Flesh, M.; Mery-Mignard, D.; Quinaux, E.; Couteau, C.; Buyse, M.; Ganem, G.; et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR study. J. Clin. Oncol. 2004, 22, 229.

[14]  J Clin Oncol 39 (suppl):3502, 2021

[15] André T, Shiu K-K, Kim TW, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2020;383:2207-2218.

[16] Kopetz S, Grothey A, Yaeger R. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600e-Mutated Colorectal Cancer. NEJM (2019) 381(17):1632–43.

[17] NCT04607421

[18] J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 3513)

[19] J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 3; abstr 119)

[20] J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 3583)

[21]  Ann Oncol 32, 2021 (suppl 3 abstr SO-28)

[22] J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 3532)

[23] J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4041)

[24] Ducreux M, Tabernero J, Grothey A, et al: 5-FU/LV + cetuximab + vemurafenib as maintenance therapy for BRAFmut metastatic colorectal cancer: Efficacy, safety, and exploratory biomarker findings from Cohort 1 of the MODUL trial. ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancers 2021. Abstract O-9. Presented July 2, 2021.

[25] J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr e15527)

[26] J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 3; abstr TPS149)